一文读懂 黑色素瘤的（新）基本功能治疗

瑞典临床审计深入研究所的 van Zeijl 有约期对前列腺癌的（取而代之）来展开放射治疗展开了该系统综述，评论刊登在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人死于前列腺癌，其发病叛将仍逐年持续增长，目前 IIa-c 期和 III 期较高血压的 5 年死亡叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期较高血压的 1 年死亡叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期较高血压，动手术仍是放射治疗的基石，但也许改良术式，仅仅采用动手术都并不需要有所减低死亡叛将，必须借助来展开放射治疗手段。

该系统靶向放射治疗和特异性疗法已被声称理论上，深入研究者解析了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可动手术前列腺癌的就其 II/III 期临床检验，以评估（取而代之）来展开放射治疗对自愿性前列腺癌的。

来展开放射治疗

来展开放射治疗的临床检验主要集中的在移到黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年死亡叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的较高血压，部分临床检验针对自愿性 II 期较高血压或 IV 期较高血压。放射治疗作法包含简化疗、特异性放射治疗、干扰素、制剂、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 抗病毒（详述上图 1）。

上图 1 前列腺癌该系统放射治疗的发展

1． 简化疗

尽管重排以叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到开放性前列腺癌的标准规范放射治疗提案，中的位肉食动物为 5.6～11 年末。由于既往深入研究样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 特异性放射治疗

特异性疗法是通过关键作可用较高血压特异性重排以、减弱特异性应以答来对外用前列腺癌，应以用无疑极佳。由于前列腺癌是特异性原开放性最强的前列腺癌之一，有约数十年该领域深入研究广泛， 1995 年干扰素 a（IFNa）被同意可用来展开放射治疗，2011 年开始特异性若有抗病毒逐渐兴起，这些特异性疗法有更较高的重排以叛将、更长的无病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 干扰素

IFNa 放射治疗中叶前列腺癌的效果并未受益声称，FDA 同意 IFNa 可用来展开放射治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 检验（RCT），该检验显示较高剂量 IFNa 尽可能会延展无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相比之下大得多（n = 280）且深入研究显示药剂毒开放性不亚于。之后的 RCTs 和其他深入研究都未能声称 IFNa 能延展远期无移到肉食动物（DMFS）和 OS。

该药剂不存在异议的另一个原因就是其严重影响的毒开放性关键作用严重影响下降了较高血压的肉食动物质量。未来深入研究应以作出贡献标识受益于 IFN 放射治疗的亚组年轻人，以避免无想得到年轻人接受不必要的放射治疗。目前发现异丙醇（IFN-a-2b）显然能延展 IIb/III-N1 期和呼吸道改型较高血压的 RFS 和 DMFS。

备注 1 正在展开或已进行的自愿性前列腺癌来展开放射治疗的 III 期临床检验

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b解读观察开放性深入研究西端OS, RFS, QoL, 毒开放性正常R进行间隔时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹单外用

解读1年较高剂量分拆IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 毒开放性

正常

C

进行间隔时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹单外用

解读

低剂量

西端

OS, RFS, QoL, 毒开放性

正常

F

进行间隔时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母单外用

解读

1 年较高剂量分拆 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 毒开放性

正常

R

进行间隔时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母单外用

解读

低剂量

西端

OS, RFS

正常

R

进行间隔时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹单外用和低剂量匹配纳武单外用

解读

1 年纳武单外用和低剂量匹配伊匹单外用

西端

OS, RFS

正常

C

进行间隔时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

解读

低剂量

西端

OS, RFS, QoL, 安全开放性

正常

C

进行间隔时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

妥善处理

1 年有约天兔尼或曲美替尼

解读

低剂量

西端

OS, RFS, 安全开放性

正常

C

进行间隔时间

2018

请注意

R-应以征，C-关停，F-进行，PEG-异丙醇简化，IFN-干扰素，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物放射治疗

2) 制剂

前列腺癌制剂可抑制持续开放性的特异性重排以以阻止移到。前列腺癌细胞膜传有约多种完全相同的就其外用原，最期望的制剂是能包含所有就其外用原供人外用原递呈细胞膜（APC）标识并抑制充分的特异性应以答。以前外用原异质开放性和抑制的特异性抑止相比之下不强，此时制剂可能会更好地发挥关键作用。

并用继发开放性细胞膜归因于的制剂是相比较的个体简化放射治疗，但混合物这些制剂历时很长，这给同种则有制剂的应以用遗留了空间。既往临床检验显示目前的同种则有制剂的欠佳，有些甚至可能会有害，而继发开放性制剂无疑极佳，2014 年 Wilgenhof 等并用继发开放性树突状细胞膜（DC）放射治疗 III/IV 期术后较高血压，6.4 年中的位随访期再一有 1/3 较高血压无病肉食动物且少于 50% 的较高血压存活。

3) 外用 CTLA-4 外用体

细胞膜毒开放性 T 细胞膜就其外用原 4（CTLA-4）是特异性若有肽抗病毒，CTLA-4 联结 APC 能抑止 T 细胞膜功能，进而巩固较高血压自身的特异性重排以。伊匹单外用可以切断 CTLA-4 关键作用，促进 T 细胞膜活简化和裂解。临床医师需要警惕伊匹单外用的副关键作用，最相似的不良重排以包含腹泻、结肠炎、内分泌该系统副重排以（如卵巢机能升较高、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 皆显示伊匹单外用很大减低 III-IV 期较高血压中的位 OS，28.5% 的较高血压结核病受益了遏制。因此欧洲地区药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹单外用可用 III 和 IV 期必动手术前列腺癌较高血压的放射治疗。目前有数项临床检验仍在展开，以深入研究完全相同剂量伊匹单外用针对完全相同仍须较高血压的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序开放性死亡酶-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜外层的 T 细胞膜共抑止肽。正常组织起来中的 PD-1 与其配体 PD-L1 联结后尽可能会抑止过度的特异性应以答，延续特异性耐受。前列腺癌细胞膜传有约 PD-L1 尽可能会抑止 T 细胞膜活简化和裂解，外用 PD-1 外用体尽可能会切断这一关键作用。

相比之下来说伊匹单外用，外用 PD-1 外用体的副关键作用较不及起因但毒开放性极其，主要的副关键作用包含腹泻、结肠炎、肝炎甚至重症、内分泌结核病、原发性、心肌升较高以及咳嗽、瘙痒症等皮尘毒开放性重排以。

2015 年 EMA 同意外用 PD-1 外用体纳武单外用和帕母单外用可用放射治疗必动手术的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 同意协同应以用纳武单外用和伊匹单外用放射治疗中叶前列腺癌。深入研究声称纳武单外用很大减低 BRAF 野生改型较高血压的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项就其临床检验较为外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体可用可动手术中叶前列腺癌较高血压的，目前检验仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 抗病毒

约 50% 的前列腺癌较高血压不存在 BRAF 凋亡，凋亡与湿热有关。关键作可用的丝氨酸磷酸化 BRAF 通过关键作可用丝裂原活简化酶磷酸化（MAPK）渠道在细胞膜裂解中的发挥最重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 渠道南岸的酪氨酸磷酸化。

深入研究显示 BRAF 抗病毒威罗菲尼和有约天兔尼尽可能会其会 III-IV 期 BRAF 凋亡的较高血压归因于强烈的应以答，但 6～8 年末后较高血压会出现脑膜炎和结核病进展，这种脑膜炎部分是由于 BRAF 再关键作可用或 MEK 凋亡（详述上图 2）。

协同应以用 BRAF 抗病毒和 MEK 抗病毒尽可能会延展 PFS 和 OS，上升重排以叛将。相似的药剂副重排以包含黄疸、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 抗病毒还能其会尘损伤，如咳嗽、变色、过度角简化，甚至皮尘。

上图 2 BRAF 抗病毒起因脑膜炎的原理

取而代之来展开放射治疗

取而代之来展开放射治疗不仅能缓解实质上的预后，还能减低动手术动手术叛将和均匀分布遏制叛将，其尽可能会通过监测重排以和术后临床展开评估，对取而代之来展开放射治疗不应以答的较高血压可以替换成更合适的妥善处理。自愿性前列腺癌的取而代之来展开放射治疗还处在以前过渡阶段，以特异性放射治疗都是以，包含干扰素、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 抗病毒、T-VEC，就其临床检验仍在展开中的。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意可用放射治疗中叶前列腺癌。T-VEC 尽可能会在细胞膜中的复制并性刺激这些细胞膜归因于粒细胞膜-巨噬细胞膜集落性刺激因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）来展开放射治疗在中叶前列腺癌的极佳引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期临床检验的验证结果，鉴于前期检验观察到的不良事件严重影响影响较高血压贫困质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物质量的评估。

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编者： 汪宇慧